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Pioneer HIV-Kapsidhemmer

US Pharma . 2024;49(3):43-47.





ZUSAMMENFASSUNG: Lenacapavir (Sunlenca) ist das erste von der FDA zugelassene Medikament in der neuartigen Klasse der HIV-Kapsidhemmer für stark vorbehandelte Erwachsene mit multiresistenter HIV-1-Infektion, nachdem ihre aktuelle antiretrovirale Therapie versagt hat. Es stört die HIV-Kapsidassemblierung, die Virusassemblierung und -freisetzung sowie den nuklearen Transport. Sein einzigartiges Resistenzprofil ist vielversprechend für Patienten mit multiresistentem HIV. Die Dosierung umfasst die Einleitung mit Tabletten und subkutaner Injektion, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Therapie. Reaktionen an der Injektionsstelle und Übelkeit sind die häufigsten Nebenwirkungen. Die Wechselwirkungen zwischen Cytochrom P4503A, P-Glykoprotein und UGT1A1 sind signifikant.



Lenacapavir ist ein neuartiger, erstklassiger HIV-Kapsidhemmer, der am 22. Dezember 2022 von der FDA für stark vorbehandelte Erwachsene mit multiresistenter HIV-1-Infektion zugelassen wurde, nachdem ihre aktuelle antiretrovirale (ARV) Therapie aufgrund von Resistenzen versagt hat. Unverträglichkeiten oder Sicherheitsbedenken. 1

Der einzigartige Wirkmechanismus und das Resistenzprofil von Lenacapavir sind vielversprechend für Patienten, denen keine ARV-Behandlungsmöglichkeiten mehr zur Verfügung stehen. Das Medikament wird mit einem optimierten Hintergrundregime verabreicht. 2 Die Anfangsdosis umfasst eine Kombination aus oralen Tabletten und subkutanen Injektionen, gefolgt von subkutanen Erhaltungsinjektionen alle 6 Monate, was eine bequeme Dosierung für die Patienten ermöglicht.

HIV ist eine Infektion, die weltweit erhebliche Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit darstellt. Schätzungen des CDC zufolge leben im Jahr 2020 weltweit 38 Millionen Menschen mit HIV. 3 Allein in den Vereinigten Staaten leben etwa 1,2 Millionen Menschen mit HIV, wobei im Jahr 2019 fast 37.800 neue Fälle gemeldet wurden. HIV betrifft bestimmte Bevölkerungsgruppen stärker, darunter schwule und bisexuelle Männer, Afroamerikaner und Personen, die in südlichen Regionen des Landes leben. 4



HIV greift das Immunsystem des Körpers an, indem es CD4-T-Zellen angreift, die für die Abwehr von Infektionen und Krankheiten unerlässlich sind. 5 Das Virus kann durch ungeschützten Geschlechtsverkehr, durch kontaminierte Nadeln oder Spritzen sowie von einer infizierten Mutter auf ihr Baby während der Geburt oder beim Stillen übertragen werden. 6 Die ersten Symptome einer HIV-Infektion können grippeähnlichen Symptomen ähneln, darunter Fieber, Müdigkeit, Halsschmerzen und geschwollene Lymphknoten. 5 Diese Symptome können variieren und bei einigen Personen treten in den frühen Stadien der Infektion möglicherweise keine Symptome auf. Die HIV-Infektion verläuft in drei Stadien: dem akuten Stadium, dem klinischen Latenzstadium und dem Stadium des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS). Ohne Behandlung schwächt HIV allmählich das Immunsystem, was zu opportunistischen Infektionen und anderen schweren Erkrankungen führt. Eine unkontrollierte HIV-Infektion kann zu AIDS führen. Eine Person mit einem gesunden Immunsystem hat typischerweise eine CD4-Zellzahl zwischen 500 Zellen/mm3 3 und 1.500 Zellen/mm 3 . 7 Patienten mit der Diagnose AIDS haben eine CD4-Zellzahl von weniger als 200 Zellen/mm 3 und/oder eine oder mehrere opportunistische Infektionen erworben haben, unabhängig von der CD4-Zellzahl. 5

Der Lebenszyklus von HIV umfasst mehrere Schritte, über die das Virus in CD4-Zellen eindringt und diese infiziert und die Enzyme in der CD4-Zelle zur Replikation nutzt (siehe ABBILDUNG 1 ). 8 Das Verständnis des HIV-Lebenszyklus war für die Entdeckung gezielter Therapien zur Stoppung der Virusreplikation von entscheidender Bedeutung.



Aktuelle ARV-Klassen und der HIV-Lebenszyklus

Von der FDA zugelassene ARVs werden in acht pharmakologische Klassen eingeteilt, darunter nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Proteaseinhibitoren (PIs), Fusionsinhibitoren, CCR5-Antagonisten, Postattachment-Inhibitoren und Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs). ) und nun die neue Klasse der Kapsidinhibitoren. 9





Der erste Schritt im HIV-Lebenszyklus ist Bindung und Eintritt. HIV bindet an den CD4-Rezeptor und bindet an die Korezeptoren CCR5 oder CXCR4, was den Eintritt des Virus in die Zelle erleichtert. CCR5-Antagonisten verhindern, dass CD4-Zellen ihren CCR5-Korezeptor exprimieren, wodurch HIV daran gehindert wird, in die CD4-Zelle einzudringen. Postattachment-Inhibitoren binden an den CD4-Rezeptor des Wirts und blockieren die Bindung von HIV an die CCR5- und CXCR4-Korezeptoren.



Im zweiten Schritt des HIV-Lebenszyklus verschmilzt die HIV-Hülle mit der CD4-Zellmembran und ermöglicht so den Eintritt des viralen genetischen Materials in die Wirtszelle. Der Fusionshemmer verhindert, dass die Membran der CD4-Wirtszelle mit der HIV-Hülle verschmilzt. Dadurch kann HIV nicht in die CD4-Zelle eindringen.



Der dritte Schritt im HIV-Lebenszyklus umfasst die umgekehrte Transkription. Sobald das Virus in der Wirtszelle angekommen ist, wandelt es sein RNA-Genom mithilfe des Enzyms Reverse Transkriptase in DNA um. Dieser Schritt ist entscheidend, damit das Virus sein genetisches Material in die DNA der Wirtszelle integrieren kann. NRTIs blockieren das HIV-Enzym Reverse Transkriptase, indem sie nach dem Einbau in die virale DNA einen Kettenabbruch bewirken. Die NNRTIs hingegen binden direkt an das Enzym und hemmen die Transkriptase.

Im vierten Schritt integriert sich virale DNA mit Hilfe des Enzyms Integrase in die DNA der Wirtszelle. Diese Integration ermöglicht es dem Virus, inaktiv zu bleiben oder sich zusammen mit der Wirtszelle zu vermehren. INSTIs verhindern, dass HIV seine virale DNA in die DNA der CD4-Wirtszelle einfügt, indem sie das Integrase-Enzym blockieren. Die Integrase-Hemmung stoppt die HIV-Replikation.





Der fünfte Schritt des HIV-Lebenszyklus umfasst die Replikation und den Zusammenbau. Integrierte virale DNA weist die Wirtszelle an, neue virale RNA und Proteine ​​zu produzieren. Diese Komponenten werden dann zu neuen Viruspartikeln zusammengesetzt. PIs blockieren das Enzym Protease und verhindern, dass HIV neue Kopien von sich selbst erstellt, um andere CD4-Zellen zu infizieren.

Der sechste Schritt im HIV-Lebenszyklus ist die Montage. Neue HIV-RNA wandert an die Oberfläche des CD4 und fügt sich zu nichtinfektiösem HIV zusammen.

Der siebte Teil des HIV-Lebenszyklus ist die Knospung und Reifung. Die neu gebildeten Viruspartikel stoßen aus der Wirtszelle heraus und erhalten eine Hülle von der Wirtszellmembran. Während dieses Prozesses durchläuft das Virus eine Reifung, bei der die Virusprotease die langen Virusproteine ​​in kürzere, funktionelle Formen spaltet.



Das neu freigesetzte Virus infiziert andere CD4-T-Zellen und setzt den Infektionszyklus fort. Diese anhaltende Infektion schwächt das Immunsystem im Laufe der Zeit zunehmend und führt unbehandelt zur Entwicklung von AIDS.

Erstlinien-ARV-Therapie

Bei ARV-naiven Patienten, die keine HIV-Behandlung erhalten haben und keine Grundresistenz aufweisen, empfehlen die Leitlinien zwei NRTIs in Kombination mit einem dritten aktiven ARV, einschließlich entweder eines INSTI, eines NNRTI oder eines PI in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir sind pharmakokinetische Verstärker, auch Booster genannt. 10 Angesichts der großen Vielfalt an Behandlungsoptionen für die Erstlinientherapie wird die Auswahl eines Behandlungsschemas für einen bestimmten Patienten von Faktoren wie Wirksamkeit, Verträglichkeit, Tablettenlast, Dosierungshäufigkeit, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Resistenz, komorbiden Zuständen, Schwangerschaft, Zugänglichkeit usw. beeinflusst kosten.





Indikationen und klinisches Profil von Lenacapavir

Lenacapavir ist das erste einer neuen, von der FDA zugelassenen Medikamentenklasse Kapsidinhibitoren zur Behandlung von HIV-1. 2 Dieses Medikament ist für Patienten indiziert, die stark mit ARVs behandelt wurden, eine Resistenz gegen viele HIV-1-Medikamente entwickelt haben und bei denen ihre aktuelle ARV-Therapie aufgrund von Medikamentenresistenz, Unverträglichkeit oder Sicherheitserwägungen versagt.







Pharmakologie/Pharmakokinetik

Lenacapavir ist ein selektiver Inhibitor der Kapsidfunktion von HIV-1. Das Medikament stört drei wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus: Kapsidassemblierung, Virusassemblierung und -freisetzung sowie nuklearen Transport. 2 Lenacapavir bindet an Untereinheiten des HIV-Kapsidproteins, was zu einer Störung seiner Replikation führt. Dadurch haben neue Viruspartikel eine falsche Form und können sich nicht mehr vermehren. Die orale Bioverfügbarkeit von Lencapavir beträgt nur 6 bis 10 %, während die SC-Bioverfügbarkeit 100 % beträgt. Der T max (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration) beträgt 4 Stunden bei oraler Einnahme und 77 bis 84 Tage bei subkutaner Injektion. Das scheinbare orale Verteilungsvolumen beträgt 19.240 l und das scheinbare SC-Verteilungsvolumen beträgt 9.500 bis 11.700 l. Die orale Halbwertszeit von Lenacapavir beträgt 10 bis 12 Tage und die SC-Halbwertszeit 8 bis 12 Wochen.

Dosierung und Anwendung

Lenacapavir ist im Handel als 300-mg-Tabletten und als 463,5-mg/1,5-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche zur Injektion erhältlich. 2 Lenacapavir wird als Anfangsdosis als Kombination aus oralen Tabletten und subkutaner Injektion verabreicht, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungsdosis alle 6 Monate. Zwei von der FDA zugelassene Dosierungsoptionen für Lenacapavir sind in aufgeführt TABELLE 1 . 2 Die Injektion von Lenacapavir ist für die Verabreichung in den Bauchraum durch einen Arzt unter aseptischer Technik vorgesehen. Die Injektionslösung ist eine gelbe Lösung und sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält. Sobald die Lösung aus den Durchstechflaschen entnommen wurde, sollte die SC-Injektion so schnell wie möglich in den Bauch des Patienten verabreicht werden. Die Komponenten des Injektionssets sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Für eine vollständige Dosis sind zwei 1,5-ml-Injektionen erforderlich. Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Humandaten zur Anwendung von Lenacapavir in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten im ARV-Schwangerschaftsregister zu registrieren, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Personen überwacht, die während der Schwangerschaft Lenacapavir ausgesetzt waren.



Widerstand

Arzneimittelresistente Mutationen wurden für alle ARV-Klassen dokumentiert und können die Wirksamkeit der ARV-Therapie erheblich beeinträchtigen. elf Im Kapsid-Gen wurden mehrere Mutationen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Kapsid-Inhibitoren verbunden sind. Die Hauptmutationen M66I und Q67H kommen nur bei Kapsidinhibitoren vor. Mutationen, die typischerweise bei der aktuellen Erstlinientherapie (NRTIs in Kombination mit einem NNRTI, PI oder INSTI) auftreten, unterscheiden sich von denen, die bei Kapsidinhibitoren auftreten. 12 Lenacapavir ist vollständig wirksam gegen resistente Varianten mit NRTI-, NNRTI-, PI- und INSTI-Genmutationen, was es zu einer praktikablen Option für stark vorbehandelte Patienten mit multiresistenter HIV-1-Infektion macht. Bei Patienten, die sich nicht an Lenacapavir halten, sollte spätestens 28 Wochen nach der letzten Lenacapavir-Injektion mit einer alternativen, vollständig supprimierenden ARV-Therapie begonnen werden, um die Möglichkeit einer Virusresistenzentwicklung zu verringern. 2

Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs) (65 %) und Übelkeit (4 %) sind die häufigsten Nebenwirkungen von Lenacapavir. Zu den ISRs zählen Schwellungen, Unwohlsein, Rötungen, Verhärtung der Haut, kleine Schwellungen oder Klumpen und Juckreiz. 2 Es kann länger dauern, bis Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle verschwinden als bei den anderen ISRs. In klinischen Studien waren 30 % der Knötchen und 13 % der Verhärtungen (bei 10 % bzw. 1 % der Patienten), die mit der ersten Injektion von Lenacapavir in Zusammenhang standen, nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 553 Tagen nicht vollständig abgeheilt. Die meisten Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle waren fühlbar, aber nicht sichtbar, und ihre maximale Größe lag zwischen 1 cm und 4 cm. 2



Die meisten Patienten hatten leichte (Grad 1, 44 %) oder mittelschwere (Grad 2, 17 %) ISRs. Bei vier Prozent kam es zu einer schweren (Grad 3) ISR (Erythem, Schmerz, Schwellung), die innerhalb von 15 Tagen verschwand. Die bei mehr als 1 % der Probanden berichteten ISRs waren Schwellung (36 %), Schmerzen (31 %), Erythem (31 %), Knötchen (25 %), Verhärtung (15 %), Pruritus (6 %), Extravasation (3). %), und Masse (3 %). Zu den ISRs, die bei 1 % der Probanden berichtet wurden, gehörten Unwohlsein, Hämatome, Ödeme und Geschwüre. 2

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten

Lenacapavir ist ein mäßiger Inhibitor von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). UGT1A1 . 2.13 Die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir können durch Medikamente gesenkt werden, die starke oder mäßige CYP3A-Induktoren sind. Die gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente wird nicht empfohlen. Starke CYP3A-Inhibitoren, gekoppeltes P-gp und UGT1A1 Hemmstoffe sollten nicht zusammen mit Lenacapavir eingenommen werden, da sie die Plasmakonzentration des Arzneimittels erheblich erhöhen können. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Lenacapavir die Exposition gegenüber Medikamenten erhöhen, die größtenteils über CYP3A metabolisiert werden und die innerhalb von 9 Monaten nach der letzten subkutanen Gabe von Lenacapavir eingenommen werden.



Kosten

Der durchschnittliche Großhandelspreis für die Optionen zur Anfangsdosis liegt zwischen 3.900 und 4.875 US-Dollar, und jede 6-Monats-SC-Dosis beträgt 23.400 US-Dollar. 14 Die tatsächlichen Kosten für Patienten hängen von ihrem Versicherungsschutz, den Zuzahlungen und der finanziellen Unterstützung des Herstellers ab.

Rolle des Apothekers

Die einzigartige Dosierung und Verabreichung von Lenacapavir sind wichtige Beratungspunkte. Apotheker sollten den Patienten raten, Lenacapavir-Tabletten nur in der Anfangsphase und mit oder ohne Nahrung einzunehmen. 2 Die SC-Erhaltungsdosis wird alle 6 Monate (24 Wochen) von einem Gesundheitsdienstleister verabreicht. Für Patienten ist es wichtig, Termine mit ihrem Arzt einzuhalten, um rechtzeitig Erhaltungsspritzen zu erhalten. Wenn seit der letzten Injektion mehr als 28 Wochen vergangen sind und es klinisch angemessen ist, Lenacapavir fortzusetzen, müssen die Patienten die Anfangstherapie mit den oralen Tabletten und SC-Injektionen ab Tag 1 wieder aufnehmen und dabei entweder die Anfangsdosierungsoption 1 oder 2 verwenden ( TABELLE 1 ). 2 Apotheker sollten Patienten darauf hinweisen, dass Lenacapavir bis zu 9 Monate nach der letzten Dosis in ihrem Körper verbleibt. Wenn Patienten Lenacapavir absetzen, sollten sie ihren Arzt informieren, bevor sie ein anderes Arzneimittel einnehmen, absetzen oder die Dosis ändern, da es bei Lenacapavir zu mehreren Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommen kann. Pflanzliche Produkte können auch mit ARVs interagieren und sollten vermieden werden. Patienten müssen außerdem darauf hingewiesen werden, dass Lenacapavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht wird, basierend auf ihrer vorherigen ARV-Anwendung und dem Vorhandensein von Resistenzmutationen. Während die Erhaltungsdosis von Lenacapavir nur alle 6 Monate verabreicht wird, können sie dennoch täglich andere ARVs einnehmen. Die Einhaltung aller ARVs ist unerlässlich, um eine Virussuppression zu erreichen, das Immunsystem zu erhalten und die weitere Entwicklung von Resistenzen zu verhindern.







Zusammenfassung

Lenacapavir ist ein Pionier in der neuartigen Klasse der HIV-Kapsidhemmer. Es ist hochwirksam und langwirksam und verfügt über ein einzigartiges Resistenzprofil, was es zu einer praktikablen Behandlungsoption für stark vorbehandelte Patienten macht, die resistente Mutationen gegen andere ARVs entwickelt haben. Das Medikament wird zunächst mit einer Kombination aus Tabletten und subkutaner Injektion verabreicht, gefolgt von einer bequemen subkutanen Gabe alle 6 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lenacapavir sind ISRs und Übelkeit. Lenacapavir hat das Potenzial für vielfältige und signifikante Arzneimittelwechselwirkungen über CYP3A, P-gp und UGT1A1 . Lenacapavir ist das erste Medikament einer neuen Medikamentenklasse, das auf drei unterschiedliche Bereiche des HIV-Lebenszyklus abzielt und vielversprechend für Menschen mit HIV ist.







VERWEISE

1. FDA. Die FDA genehmigt ein neues HIV-Medikament für Erwachsene mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. 22. Dezember 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
2. Produktinformationen zu Sunlenca (Lenacapavir). www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/hiv/sunlenca/sunlenca_pi.pdf. Accessed August 4, 2023.
3. CDC. HIV: Statistikübersicht. 10. August 2022. www.cdc.gov/hiv/statistics/overview/index.html#:~:text=Worldwide%2C%20there%20were%20about%201.5,AIDS%2Drelated%20illnesses%20in%202020. Accessed August 4, 2023.
4. CDC. HIV: grundlegende Statistiken. 22. Mai 2023. www.cdc.gov/hiv/basics/statistics.html. Accessed August 4, 2023.
5. CDC. Über HIV/AIDS. 30. Juni 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html. Accessed August 4, 2023.
6. CDC. Möglichkeiten, wie HIV übertragen werden kann. 4. März 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-transmission/ways-people-get-hiv.html. Accessed August 4, 2023.
7. Battistini Garcia SA, Guzman N. CD4+-Anzahl des erworbenen Immunschwächesyndroms. StatPearls Publishing [Internet]. 8. August 2022. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513289/. Accessed August 4, 2023.
8. NIH. Der HIV-Lebenszyklus. HIVInfo.NIH.gov. 4. August 2021. https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/hiv-life-cycle. Accessed August 4, 2023.
9. HIV/AIDS-Glossar. Drogenklasse. KlinischeInfoHIVgov. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/drug-class. Accessed August 4, 2023.
10. Gremium zu antiretroviralen Leitlinien für Erwachsene und Jugendliche. Leitlinien für den Einsatz antiretroviraler Wirkstoffe bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HIV. Ministerium für Gesundheit und menschliche Dienste. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv. Accessed September 19, 2023.
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12. Sunlenca. www.sunlencahcp.com/. Accessed August 4, 2023.
13. NIH. SUNLENCA-Lenacapavir-Natrium-Tablette, filmbeschichtet; SUNLENCA-Lenacapavir-Natrium-Kit. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e5652804-29c4-40d7-aeb2-0142ed2a7b5b. Accessed August 4, 2023.
14. Rotes Buch. Micromedex (elektronische Version), IBM Watson Health-Informationen. www.micromedexsolutions.com/. Accessed August 4, 2023.

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