Rückblick auf ausgewählte NMEs 2024
US Pharma. 2024;49(10):HS1-HS11.
Neue molekulare Einheiten (New Molecular Entities, NMEs) im Sinne der FDA sind neue Arzneimittel, deren aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff eine erstmals in den USA vermarktete chemische Substanz enthält. Die folgenden Beschreibungen der in den Jahren 2023–2024 genehmigten NMEs ( TABELLE 1 ) heben die grundlegenden klinischen und pharmakologischen Profile für jedes neue Medikament sowie wichtige Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise hervor. Außerdem sind kurze Zusammenfassungen ausgewählter Daten zu Dosierung, Pharmakokinetik, Nebenwirkungen (AR) und Arzneimittelwechselwirkungen enthalten, die der FDA zur Unterstützung des Antrags des Herstellers auf ein neues Arzneimittel vorgelegt wurden. Diese Rezension soll objektiv und nicht wertend sein. Die Informationen für jedes NME wurden hauptsächlich aus Quellen bezogen, die vor der FDA-Zulassung veröffentlicht wurden. Die Erfahrung zeigt deutlich, dass viele Aspekte des therapeutischen Profils eines NME in klinischen Studien vor der Markteinführung nicht erkannt werden und nach der Anwendung des Arzneimittels in der breiteren Bevölkerung zum Vorschein kommen. Beispielsweise treten bei einigen NMEs innerhalb weniger Jahre nach ihrer Verfügbarkeit zuvor nicht gemeldete ARs auf. Einige NMEs erhalten möglicherweise sogar mindestens eine Black-Box-Warnung für schwerwiegende Nebenwirkungen oder werden aus Sicherheitsgründen, die zum Zeitpunkt der FDA-Zulassung nicht erkannt wurden, vom Markt genommen. Obwohl diese Übersicht eine Einführung in bestimmte neue Medikamente bietet, ist es daher wichtig, dass Ärzte sich der Änderungen in ihren therapeutischen Profilen bewusst sind, über die in der Gesundheitsliteratur und von Patienten berichtet wird.
Capivasertib (Truqap, AstraZeneca)
Indikation und klinisches Profil 1 : Capivasertib ist ein Kinasehemmer, der bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem Brustkrebs mit 1 Veränderung angezeigt ist PIK3CA / AKT1 / PTEN , wie durch einen von der FDA zugelassenen Test festgestellt, nach einer endokrinbasierten Behandlung im metastasierten Zustand oder bei einem Wiederauftreten am oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie. Capivasertib muss in Kombination mit Fulvestrant angewendet werden.
Die Wirksamkeit von Capivasertib plus Fulvestrant wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen CAPItello-291-Studie nachgewiesen. Insgesamt 708 Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, davon 289 PIK3CA / AKT1 / PTEN Änderungen, wurden eingeschrieben. Die Patienten erhielten 4 Tage lang eine Behandlung mit entweder 400 mg Capivasertib oral oder Placebo zweimal täglich, gefolgt von 3 Behandlungstagen pro Woche in einem 28-tägigen Behandlungszyklus. Beide Gruppen erhielten 500 mg Fulvestrant IM an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1 und dann am Tag 1 aller folgenden Zyklen. Die primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Gesamtbevölkerung und bei Patienten, deren Tumoren betroffen waren PIK3CA / AKT1 / PTEN Änderungen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens. In der Gesamtpopulation wurde ein statistischer Unterschied festgestellt, der zu einer explorativen Analyse der nicht veränderten Tumorpopulation führte (Hazard Ratio [HR] 0,79 [95 %-KI: 0,61, 1,02]). Den Forschern zufolge war der Unterschied hauptsächlich auf die Ergebnisse zurückzuführen, die bei Patienten mit beobachtet wurden PIK3CA / AKT1 / PTEN Änderung. Für die PIK3CA / AKT1 / PTEN -Veränderungspopulation, die Capivasertib-Gruppe hatte 121 (78 %) Ereignisse mit Progression oder Tod und ein mittleres PFS von 7,3 Monaten, und die Placebogruppe hatte 115 (86 %) Ereignisse und ein mittleres PFS von 3,1 Monaten (HR 0,50 [95 %-KI). : 0,38, 0,65; P <.0001]).
Pharmakologie und Pharmakokinetik 1 : Capivasertib ( ABBILDUNG 1 ) ist ein Pyrrolo[2,3- D ]pyrimidin)-4-piperidincarboxamid, das als Kinaseinhibitor wirkt, alle drei Isoformen der Serin/Threonin-Kinase AKT (AKT1, AKT2 und AKT3) hemmt und die Phosphorylierung nachgeschalteter AKT-Substrate blockiert. Capivasertib allein und mit Fulvestrant konnte das Tumorwachstum von Maus-Xenotransplantatmodellen mit Veränderungen in hemmen PIK3CA , AKT1 , Und PTEN .
Es wird erwartet, dass Capivasertib ab Woche 2 am 3. und 4. Dosierungstag jeder Woche Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Steady-State-AUC beträgt 8.069 h*ng/ml (37 %) und die maximale Konzentration beträgt 1.375 ng/ml (30). %), wobei beide über einen Dosierungsbereich von 80 mg bis 800 mg proportional sind. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt 1 bis 2 Stunden und die Bioverfügbarkeit beträgt 29 %, ohne Auswirkungen durch fettreiche oder fettarme Mahlzeiten. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 1.847 l (36 %) und die Plasmaproteinbindung beträgt 22 %. Capivasertib zeigte eine Halbwertszeit von 8,3 Stunden und eine Steady-State-Clearance von 50 l/h (37 % Variationskoeffizient).
Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen 1.2 : Die häufigsten (20 %) Nebenwirkungen in Capivasertib-Studien waren Durchfall, kutane Nebenwirkungen, erhöhte zufällige Glukosewerte, Übelkeit und Müdigkeit, Erbrechen und Stomatitis. Die häufigsten Laboranomalien (20 %) waren verringerte Leukozyten, verringerte Lymphozyten, erhöhte Triglyceride, verringerte Neutrophile, erhöhtes Kreatinin, erhöhte Nüchternglukose und verringertes Hämoglobin.
Capivasertib ist bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder einen seiner Bestandteile kontraindiziert. Zu den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen gehören Hyperglykämie, Durchfall, kutane Nebenwirkungen und embryofetale Toxizität. Capivasertib ist ein CYP3A-Substrat und daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit starken bis mäßigen CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden, oder die Capivasertib-Dosis sollte reduziert werden, wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann. Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da die gleichzeitige Anwendung die Arzneimittelexposition und -wirksamkeit verringern kann.
Dosierung und Verabreichung 1 : Capivasertib ist als 160-mg- und 200-mg-Tablette erhältlich. Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt in Kombination mit Fulvestrant 400 mg oral zweimal täglich über 4 Tage, gefolgt von 3 Tagen Pause. Die Tabletten sollten im Abstand von 12 Stunden unzerkaut geschluckt werden, unabhängig von den Mahlzeiten. Nüchternblutzucker und Hämoglobin A 1C sollten vor und regelmäßig während der Einnahme dieses Mittels überprüft werden. Bei Nebenwirkungen wird eine Dosisanpassung empfohlen, mit allgemeinen Anpassungen für die Reduzierung der ersten und zweiten Dosis. Spezifische Modifikationen werden für Hyperglykämie, Durchfall, kutane Nebenwirkungen und andere Nebenwirkungen vorgeschlagen, basierend auf dem Bewertungssystem in Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.
Fruquintinib (Fruzaqla, Takeda)
Indikation und klinisches Profil 3 : Fruquintinib ist ein Kinaseinhibitor, der für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) indiziert ist, die zuvor mit einer Chemotherapie auf Fluorpyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis, einer Therapie mit antivaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und, falls RAS-Wildkrebs, behandelt wurden. Typisch und medizinisch angemessen ist eine Therapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Seine Wirksamkeit wurde in den Studien FRESCO und FRESCO-2 nachgewiesen, die beide randomisiert, multizentrisch, doppelblind und placebokontrolliert waren. Die FRESCO-Studie wurde in China durchgeführt, während die FRESCO-2-Studie weltweit durchgeführt wurde. In beide Studien wurden Patienten mit metastasiertem Darmkrebs eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- oder Irinotecan-Basis zu einer Krankheitsprogression gekommen war. FRESCO-2 umfasste auch Patienten, bei denen es während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer biologischen Anti-VEGF-Therapie vom RAS-Wildtyp, einer biologischen Anti-EGFR-Therapie und Trifluridin/Tipiracil, Regorafenib oder beiden zu einer Krankheitsprogression kam. Die Wirksamkeitsergebnisse beider Studien waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bestimmt gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1.
In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert (2:1) und erhielten in den ersten 21 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus entweder einmal täglich 5 mg Fruquintinib oral plus Best Supportive Care (BSC) oder Placebo plus BSC. In FRESCO-2 (N = 691) betrug das mittlere OS 7,4 Monate in der Fruquintinib-Gruppe gegenüber 4,8 Monaten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,66 [95 %-KI: 0,55; 0,80; P <.001]) und das PFS betrug 3,7 Monate in der Fruquintinib-Gruppe gegenüber 1,8 Monaten in der Placebo-Gruppe. In FRESCO (N = 416) betrug das mittlere OS 9,3 Monate in der Fruquintinib-Gruppe gegenüber 6,6 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR 0,65 [95 %-KI: 0,51; 0,83; P <.001]) und das PFS betrug 3,7 Monate in der Fruquintinib-Gruppe gegenüber 1,8 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR 0,26 [95 %-KI: 0,21, 0,34]).
Pharmakologie und Pharmakokinetik 3 : Fruquintinib ( ABBILDUNG 2 ) ist ein Dimethoxychinazolin-Benzofuran-Kleinmolekül-Inhibitor, der die VEGF-Rezeptoren -1, -2 und -3 blockiert und so das Tumorwachstum hemmt. Der Steady State wird nach 14 Tagen erreicht, mit einer maximalen Konzentration von 300 ng/ml und einer AUC für das Dosierungsintervall (AUC). 0-24h ) von 5.880 ng*h/ml. Die Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt 2 Stunden, das Verteilungsvolumen beträgt 46 l und die Halbwertszeit beträgt etwa 42 Stunden. Die Plasmaproteinbindung von Fruquintinib beträgt 95 %. Der Stoffwechsel erfolgt über CYP450- und Nicht-CYP450-Mechanismen, wobei CYP3A das primäre CYP-Enzym ist. Auch die Isozyme CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 spielen bei der Metabolisierung von Fruquintinib eine geringere Rolle. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin (60 %), aber auch die Ausscheidung über die Galle ist im Vordergrund (30 %).
Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen 4 : Die häufigsten Nebenwirkungen (>20 %), die in Studien berichtet wurden, waren Bluthochdruck, palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Hypothyreose, Bauchschmerzen, Anorexie, Durchfall, Stomatitis, Proteinurie und Müdigkeit. Die häufigsten Laboranomalien (>20 %) waren verminderte Serumalbumin-, Kalzium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Thrombozytenzahl- und Hämoglobinwerte sowie erhöhte Cholesterin-, Glukose-, Triglycerid-, Harnsäure-, Alaninaminotransferase-, alkalische Phosphatase-, Aspartataminotransferase- und Bilirubinwerte. und Kreatinin.
Bisher wurden keine Kontraindikationen gemeldet. Zu den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen gehören Bluthochdruck, hämorrhagische Ereignisse, Infektionen, Magen-Darm-Perforation, Hepatotoxizität, Proteinurie, PPE, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, beeinträchtigte Wundheilung, arterielle thromboembolische Ereignisse, allergische Reaktionen auf die Farbstoffe FD&C Yellow Nr. 5 (Tartrazin) und Nr. 6 (Sunset Yellow FCF) und embryofetale Toxizität. Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib mit starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, und die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A-Induktoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Dosierung und Verabreichung 3 : Fruquintinib ist als 1-mg- und 5-mg-Kapseln erhältlich. Die 1-mg-Kapseln enthalten FD&C Yellow Nr. 5 und FD&C Yellow Nr. 6. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg einmal täglich für die ersten 21 Tage jedes 28-Tage-Zyklus, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden und können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Fruquintinib-bedingte Nebenwirkungen sollten gemäß den empfohlenen Dosisreduktionsmodifikationen je nach Schwere der Reaktion behandelt werden.
Repotrectinib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb)
Indikation und klinisches Profil 5 : Repotrectinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankungen bei Erwachsenen indiziert ist ROS1 -positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Das Medikament hat eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten im Alter von 12 Jahren mit soliden Tumoren erhalten, die eine neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase aufweisen ( NTRK ) Genfusion, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und nach der Behandlung Fortschritte gemacht haben oder es keine zufriedenstellende alternative Therapie gibt.
Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde in TRIDENT-1 bewertet, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Multikohorten-Studie der Phase I/II, an der 426 Patienten teilnahmen ROS1 -positiver lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC erhielten Repotrectinib. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vorgeschichte eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) hatten; drogenbedingte Pneumonitis; signifikante, unkontrollierte, aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung; oder verlängertes QTc-Intervall. Repotrectinib wurde 14 Tage lang einmal täglich mit 160 mg oral verabreicht und dann zweimal täglich auf 160 mg erhöht, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Die Wirksamkeitspopulationen umfassten 71 TKI-naive Patienten und 56 Patienten, die zuvor einen ROS1-TKI erhalten hatten. Bei den 71 TKI-naiven Patienten wurde eine bestätigte ORR von 79 % (95 %-KI: 68, 88) und eine DOR von 34,1 Monaten beobachtet, und die 56 Patienten, die zuvor einen ROS1-TKI erhalten hatten, hatten eine bestätigte ORR von 38 % (95). % KI: 25, 52) und DOR von 14,8 Monaten.
Beschleunigte Zulassung für die Behandlung von NTRK -positive solide Tumoren basierten auf TRIDENT-1-Daten von 88 Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren NTRK Genfusion-positive solide Tumoren, die entweder zuvor einen TKI erhalten hatten (n = 48) oder TKI-naiv waren (n = 40). Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen wurden ausgeschlossen. Die Teilnehmer erhielten 14 Tage lang einmal täglich 160 mg Repotrectinib oral, dann wurde die Dosis zweimal täglich auf 160 mg erhöht, bis die Krankheit fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Die wichtigsten Wirksamkeitsendmaße waren ORR und DOR. Bei TKI-naiven Patienten (mittlere Nachbeobachtungszeit 17,8 Monate) betrug die bestätigte ORR 58 % (95 %-KI: 41, 73); Bei 15 % der Patienten kam es zu einer vollständigen Remission und bei 43 % zu einer teilweisen Remission. Der mittlere DOR war nicht auswertbar (NE) (95 %-KI: NE, NE). Bei 83 % der Befragten hielt die Reaktion zwölf Monate an. Bei mit TKI vorbehandelten Patienten (mittlere Nachbeobachtungszeit 20,1 Monate) betrug die bestätigte ORR 50 % (95 %-KI: 35, 65); Von diesen Patienten kam es bei 50 % zu einer teilweisen Remission. Die mittlere DOR betrug 9,9 Monate (95 %-KI: 7,4; 13). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, reagierten 42 % nach einem Jahr immer noch.
Pharmakologie und Pharmakokinetik 5 : Repotrectinib ( ABBILDUNG 3 ), ein Pentaazatetracyclo-heptaen-14-on, ist ein Inhibitor der protoonkogenen Tyrosinkinase (TK). ROS1 und der Tropomyosinrezeptor-TKs TRKA, TRKB und TRKC. Der Steady-State wird innerhalb von 14 Tagen erreicht, was zu einer Steady-State-Höchstkonzentration von 713 ng/ml und einer AUC von 7.210 ng*h/ml führt. Seine Bioverfügbarkeit beträgt 45,7 %, wobei Spitzenkonzentrationen 2 bis 3 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg bis 240 mg erreicht werden. Die Plasmaproteinbindung von Repotrectinib beträgt 95 % und das Verteilungsvolumen beträgt 432 l. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über das CYP3A-System mit einer terminalen Halbwertszeit von 35,4 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Kot (89 %), mit minimaler renaler Ausscheidung (5 %).
Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen 5.6 : Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien (≥20 %) waren Verstopfung, Geschmacksstörung, Lymphozytopenie, Ataxie, kognitive Dysfunktion, Müdigkeit, periphere Neuropathie und Atemnot. Die häufigsten Laboranomalien (≥20 %) waren vermindertes Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophile und Phosphat sowie erhöhte Kreatinphosphokinase, Gamma-Glutamyltransferase, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Natrium, alkalische Phosphatase, Harnsäure, Kalium und international normalisierte Werte Verhältnis. Der Serumglukosespiegel war bei 26 % der Patienten erhöht und bei 20 % erniedrigt.
Bisher gibt es keine Kontraindikationen für Repotrectinib. Zu den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen gehören Reaktionen des Zentralnervensystems, ILD/Pneumonitis, Hepatotoxizität, Myalgie mit Kreatin-Skelettfrakturen, Phosphokinase-Erhöhung, Hyperurikämie und embryofetale Toxizität. Repotrectinib ist ein CYP3A- und P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat sowie ein CYP3A-Induktor. Daher sollte die Anwendung bei Patienten vermieden werden, die derzeit starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren, P-gp-Inhibitoren, starke oder mäßige CYP3A-Induktoren oder bestimmte CYP3A4-Substrate einnehmen, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu einer verminderten Wirksamkeit führen können, wie z. B. hormonelle Kontrazeptiva.
Dosierung und Verabreichung 5 : Repotrectinib ist als 40-mg- und 160-mg-Kapsel erhältlich. Die empfohlene Dosierung beträgt 160 mg oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung für 14 Tage, wird dann auf 160 mg zweimal täglich erhöht und bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Vor Beginn der Behandlung mit Repotrectinib sollten starke und mäßige CYP3A-Inhibitoren für drei bis fünf Eliminationshalbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors abgesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Repotrectinib sollten Leberfunktionstests und der Harnsäurespiegel beurteilt werden. Die Verschreibungsinformationen enthalten empfohlene Dosierungsänderungen zur Behandlung von Repotrectinib-Nebenwirkungen.
Toripalimab-tpzi (Loqtorzi, Coherus)
Indikation und klinisches Profil 7 : Toripalimab-tpzi ist ein monoklonaler Antikörper (mAB), der in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom (NPC) oder als Einzelwirkstoff zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem inoperablem oder rezidivierendem Nasopharynxkarzinom (NPC) indiziert ist metastasiertes NPC mit Krankheitsprogression während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie.
Die FDA-Zulassung von Toripalimab-tpzi basierte auf den Ergebnissen von JUPITER-02, einer randomisierten, multizentrischen, einregionalen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, und POLARIS-02, einer offenen, multizentrischen Multikohortenstudie. JUPITER-02 umfasste Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem NPC, die keine systemische Chemotherapie wegen rezidivierender oder metastasierter Erkrankung erhalten hatten, oder Patienten mit rezidivierendem NPC, bei denen zwischen der letzten Dosis der Strahlentherapie oder Chemotherapie und dem Rezidiv ein Abstand von ≥6 Monaten auftrat. Der primäre Endpunkt von JUPITER-02 war das vom Blinded Independent Review Committee (BIRC) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1). Die Behandlungsgruppe erhielt Toripalimab-tpzi 240 mg i.v. alle 3 Wochen in Kombination mit Cisplatin 80 mg/m 2 am Tag 1 alle 3 Wochen und Gemcitabin 100 mg/m 2 an den Tagen 1 und 8 für bis zu sechs Zyklen, gefolgt von Toripalimab-tpzi 240 mg einmal alle 3 Wochen. Die Placebogruppe erhielt die gleiche Therapie, wobei Toripalimab-tpzi durch Placebo ersetzt wurde. Die Toripalimab-tpzi-Gruppe hatte 49 Ereignisse (34 %) und ein PFS von 11,7 Monaten, und die Placebogruppe hatte 79 Ereignisse (55 %) und ein PFS von 8 Monaten (Hazard Ratio 0,52 [95 %-KI: 0,36; 0,74; P = .0003]). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 77 % in der Toripalimab-tpzi-Gruppe gegenüber 66 % in der Placebo-Gruppe ( P = .0353).
POLARIS-02 umfasste 172 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem NPC, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie zur Behandlung rezidivierender oder metastasierter NPC erhalten hatten oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie, verabreicht als neoadjuvante, adjuvante oder definitive Radiochemotherapie, eine Krankheitsprogression aufwiesen bei lokal fortgeschrittener Erkrankung. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die bestätigte ORR und die Dauer des Ansprechens (DOR), wie von einem BIRC unter Verwendung von RECIST v1.1 bewertet. Die Patienten erhielten Toripalimab-tpzi 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß RECIST v1.1 oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Die vom BIRC ermittelte ORR betrug 21 % und die DOR 14,9 Monate.
Pharmakologie und Pharmakokinetik 7 : Toripalimab-tpzi ist ein humanisierter mAB, der den auf T-Zellen lokalisierten Rezeptor für das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) bindet und hemmt, wodurch die Bindung von PD-1-Liganden (PD-L1 und PD-L2) blockiert und dadurch T-Zellen stimuliert werden. Zellproliferation und Zytokinproduktion. Dieser Antagonismus des PD-1-Signalwegs führt zu einer Antitumor-Immunantwort und einem verringerten Tumorwachstum.
Toripalimab-tpzi-Dosierungen von 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen führten zu nichtlinearen Konzentrationen. Der Steady State wird in Woche 7 erreicht, mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 1,4 für die maximale Konzentration und 1,9 für die AUC. Das Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 3,7 l. Der Stoffwechsel erfolgt über die proteinkatabolen Wege, bei denen Toripalimab-tpzi in kleinere Peptide abgebaut wird. Die mittlere Clearance nach der ersten Dosis betrug 14,9 ml/h und die Steady-State-Clearance 9,5 ml/h. Die mittlere terminale Halbwertszeit der ersten Dosis betrug 10 Tage und die mittlere Halbwertszeit im Steady-State betrug 18 Tage. Die Anwendung von Toripalimab-tpzi bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nebenwirkungen 7.8 : Die häufigsten Nebenwirkungen (20 %) im Zusammenhang mit Toripalimab-tpzi als Einzelwirkstoff waren Hypothyreose, Müdigkeit und Husten. Zu den häufigsten Laboranomalien (20 %) gehörten verminderte Albumin-, Kalzium-, Phosphat-, Natrium-, Hämoglobin- und Lymphozytenwerte sowie erhöhte Glukose, Triglyceride, Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (ALP) und Aspartataminotransferase (AST). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Toripalimab-tpzi in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin waren Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, verminderter Appetit, Hypothyreose, Hautausschlag, Fieber, Durchfall, periphere Neuropathie, Husten, Schmerzen des Bewegungsapparats und der oberen Atemwege Infektionen, Schlaflosigkeit, Schwindel und Unwohlsein. Die häufigsten Laboranomalien (20 %) in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin waren verringerte Hämoglobin-, Neutrophile-, Lymphozyten-, Blutplättchen-, Magnesium-, Natrium-, Albumin-, Kalium- und Glukosewerte sowie erhöhte ALT-, AST-, Laktatdehydrogenase-, ALP- und Kreatininwerte.
Derzeit liegen keine Kontraindikationen für Toripalimab-tpzi vor. Zu den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen zählen schwere und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen, infusionsbedingte Reaktionen, Komplikationen bei allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und embryofetale Toxizität.
Dosierung und Verabreichung 7 : Toripalimab-tpzi ist als Einzeldosis-Durchstechflasche mit 240 mg/6 ml (40 mg/ml) erhältlich, die klar bis leicht opaleszierend und farblos bis leicht gelb ist. Die empfohlene Dosierung für NPC der ersten Wahl beträgt 240 mg i.v. alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 24 Monaten. Bei rezidivierendem NPC beträgt die empfohlene Dosierung 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Für Toripalimab-tpzi werden keine Dosisanpassungen empfohlen, es wird jedoch empfohlen, die Behandlung mit Toripalimab-tpzi bei schweren (Grad 3) immunvermittelten Nebenwirkungen auszusetzen und bei lebensbedrohlichen (Grad 4) immunvermittelten Reaktionen, wiederkehrenden schweren ( Grad 3) immunvermittelte Reaktionen, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, oder die Unfähigkeit, Prednison innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Steroidtherapie auf 10 mg/Tag (oder Äquivalent) zu reduzieren. Toripalimab-tpzi sollte in einen 100-ml- oder 250-ml-Injektionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid (USP) injiziert und mit einem 0,2-µm- oder 0,22-µm-Inline-Filter verabreicht werden. Die Verabreichung der ersten Dosis sollte länger als 60 Minuten dauern, die nachfolgenden Dosen sollten auf 30 Minuten reduziert werden, wenn keine infusionsbedingten Reaktionen beobachtet wurden. Bei Verabreichung am selben Tag wie die Chemotherapie sollte Toripalimab-tpzi vor der Chemotherapie verabreicht werden.
REFERENZEN
1. Produktinformationen zu Truqap (Capivasertib). Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; November 2023.
2. Capivasertib: Arzneimittelinformationen. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
3. Produktinformationen zu Fruzaqla (Fruquintinib). Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; November 2023.
4. Fruquintinib: Arzneimittelinformationen. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
5. Produktinformationen zu Augtyro (Repotrectinib). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; Juni 2024.
6. Repotrectinib: Arzneimittelinformationen. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
7. Produktinformationen zu Loqtorzi (Toripalimab-tpzi). Redwood City, Kalifornien: Coherus BioSciences, Inc; April 2024.
8. Toripalimab: Arzneimittelinformationen. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
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