Bekämpfung der QTc-Verlängerung mit Antipsychotika

US Pharma . 2024;49(5):HS8-HS12.

ZUSAMMENFASSUNG: Eine QT-Verlängerung ist ein unerwünschtes Ereignis, das mit der Einnahme vieler Antipsychotika verbunden ist. Wenn die QT-Verlängerung nicht ordnungsgemäß überwacht und behandelt wird, kann sie zu Torsades de pointes (TdP) und damit zum plötzlichen Herztod führen. Bei Patienten, die Antipsychotika einnehmen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls, wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen, wie z. B. vorbestehende Arrhythmien oder Elektrolytstörungen, oder wenn sie mehrere Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern. Von den Antipsychotika sind typische Antipsychotika mit geringer Wirksamkeit oft mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls und TdP verbunden. Apotheker können eine angemessene Behandlung empfehlen und bei der Überwachung von Patienten mit TdP-Risiko behilflich sein.

Mit einem EKG wird die elektrische Aktivität im Herzen verfolgt. Der elektrische Impuls bewirkt, dass sich die vier Herzkammern zusammenziehen und entspannen. Jeder Teil des EKG repräsentiert unterschiedliche Teile des elektrischen Impulses. Die P-Welle stellt eine Depolarisation des linken und rechten Vorhofs oder eine Vorhofkontraktion dar. Der QRS-Komplex (beinhaltet die Q-, R- und S-Wellen) zeigt eine ventrikuläre Depolarisation oder den Beginn der ventrikulären Kontraktion an. Die T-Welle zeigt eine ventrikuläre Repolarisation oder den Beginn der ventrikulären Entspannung an. ¹ Das QT-Intervall stellt die Summe der Aktionspotentiale ventrikulärer Myozyten dar – kontraktile Zellen der Ventrikel. Während des Aktionspotentials strömen Ionen durch spezielle Kanäle in die Zelle hinein und aus ihr heraus. ²

Wenn das QT-Intervall verlängert ist, liegt eine Fehlfunktion oder Mutation in den Genen vor, die für die Kanäle kodieren. Dies kann zu einem Anstieg des Einwärtsstroms oder einem verringerten Auswärtsstrom führen, was die Dauer des Aktionspotentials verlängert und anschließend das QT-Intervall verlängert. Einige Medikamente, wie z. B. Antipsychotika, können ein verlängertes QT-Intervall verursachen, indem sie den nach innen gerichteten Kaliumgleichrichterkanal (IKr) blockieren. Dieser Kanal ist für einen kritischen Strom in der Phase-III-Repolarisation des Aktionspotentials verantwortlich, der einen schnellen verzögerten Gleichrichter-Kaliumstrom leitet. ² Ein verlängertes QT-Intervall kann zu einer seltenen, aber schwerwiegenden Herzrhythmusstörung, Torsades de pointes (TdP), führen, die zum plötzlichen Herztod führen kann. TdP ist eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die das Ergebnis einer verlängerten ventrikulären Repolarisation ist. Diese Repolarisation führt zu einer Oszillation des Membranpotentials, die als frühe Nachdepolarisation (EAD) bezeichnet wird. Wenn der EAD einen kritischen Schwellenwert erreicht, kann es zu einem ektopischen Schlag kommen. Dieser Schlag kann reentry Erregung und TdP induzieren. ²

Das QT-Intervall wird mit einem 12-Kanal-EKG gemessen. Es gibt mehrere patientenspezifische Faktoren, die das QT-Intervall beeinflussen können. Daher wird die Bazett-Formel verwendet, um den QTc-Wert (QT korrigiert um die Herzfrequenz) zu berechnen. Ein QTc-Wert von >440 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen gilt als verlängertes QT-Intervall. ² Ein QTc-Intervall >500 ms birgt für den Patienten das Risiko, TdP zu entwickeln. ³

Das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls kann anhand des QT-Verlängerungsrisiko-Scores von MedSafety Scan (MSS) oder des Tisdale-Risiko-Scores bewertet werden. ⁴ Das MSS wird normalerweise bei Patienten außerhalb der Intensivstation verwendet, um mehrere bekannte Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung zu bewerten, die der Patient möglicherweise besitzt. Der Tisdale-Risikoscore bewertet ähnliche Risikofaktoren, jedoch bei Intensivpatienten. Diese Risikobewertungstools erkennen Arzneimittelwechselwirkungen und den Schweregrad des Risikos für eine QT-Verlängerung. Diese Tools bewerten das Risiko für TdP als mäßig, hoch oder sehr hoch und geben Empfehlungen zur Risikominderung. ⁴

RISIKOFAKTOREN

TABELLE 1 beschreibt die zahlreichen Ausgangsmerkmale, die bei einem Patienten ein höheres Risiko für ein verlängertes QT-Intervall und TdP darstellen. Obwohl diese Faktoren das TdP-Risiko eines Patienten erhöhen können, ist ein verlängertes QT-Intervall zu Studienbeginn erforderlich, um TdP auszulösen. ⁵

RESSOURCEN

Credible Meds ist eine von vielen Ressourcen, die medizinischen Fachkräften zur Verfügung stehen und Risikokategorien für Medikamente bereitstellen, die das QT-Intervall verlängern und TdP induzieren. Die Kategorien umfassen Medikamente mit einem bekannten TdP-Risiko (KR), einem möglichen TdP-Risiko (PR) oder einem bedingten TdP-Risiko (CR). KR bezieht sich auf Medikamente, bei denen es Hinweise auf einen Zusammenhang mit TdP gibt, auch wenn sie wie empfohlen eingenommen werden. PR bezieht sich auf Medikamente, bei denen es derzeit keine Hinweise auf ein TdP-Risiko gibt, wenn sie wie empfohlen eingenommen werden. CR bezieht sich auf Medikamente, die nur unter bestimmten Bedingungen mit TdP in Zusammenhang stehen, z B. Überdosierung, Elektrolytstörungen oder Arzneimittelwechselwirkungen. ⁶ Weitere von Credible Meds bereitgestellte Ressourcen, auf die Apotheker zurückgreifen können, um das Risiko einer QTc-Verlängerung zu bewerten, sind QTFactors und OncoSupport. QTFactors verweist auf eine Liste klinischer Faktoren oder Zustände, die mit einer QTc- und/oder TdP-Verlängerung in Verbindung gebracht wurden, und OncoSupport verweist auf gängige Medikamente, die Onkologiepatienten verschrieben werden und mit einer QTc-Verlängerung verbunden sind. ^7.8

Psychiatrische Medikamente

Antipsychotika können zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wie Psychosen, Manie oder Schizophrenie eingesetzt werden. ⁹ Es wird angenommen, dass Antipsychotika das QT-Intervall verlängern und einen Patienten einem TdP-Risiko aussetzen, indem sie den IKr hemmen und einen Ausfluss von Kaliumionen verursachen. Eine IKr-Blockade führt zu einer Verzögerung der schnellen Repolarisation des Aktionspotentials in Phase III, was zu einer QT-Verlängerung und anschließendem TdP führt. ¹⁰

Typische Antipsychotika

Typische Antipsychotika oder Antipsychotika der ersten Generation sind starke Dopamin-2-Rezeptor-Antagonisten. Zu den üblichen niedrigwirksamen Dopaminrezeptor-Antagonisten zählen Chlorpromazin und Thioridazin. Zu den gängigen hochwirksamen Dopaminrezeptor-Antagonisten gehören Perphenazin, Pimozid und Haloperidol. ^elf Bei allen Antipsychotika der ersten Generation besteht aufgrund der Dopaminblockade ein erhöhtes Risiko, erhebliche extrapyramidale Nebenwirkungen hervorzurufen. Dazu gehören dystone Reaktionen, Spätdyskinesie, Akathisie, Parkinsonismus und malignes neuroleptisches Syndrom. ^elf

Unter den Antipsychotika weisen die typischen Antipsychotika mit geringer Wirksamkeit, darunter Chlorpromazin und Thioridazin, das höchste Risiko einer erhöhten QTc-Verlängerung auf. ¹² Eine prospektive, offene, randomisierte Auswertung von Harrigan und Kollegen untersuchte die Auswirkungen von sechs Antipsychotika auf das QTc-Intervall zum oder um den Zeitpunkt der maximalen Plasma-/Serumkonzentrationen in Abwesenheit und Anwesenheit einer Stoffwechselhemmung. ¹³ Die Patienten erhielten das niedrigwirksame typische Antipsychotikum Thioridazin 300 mg/Tag (n = 30); das hochwirksame typische Antipsychotikum Haloperidol 15 mg/Tag (n = 27); oder die atypischen Antipsychotika Ziprasidon 160 mg/Tag (n = 31), Quetiapin 750 mg/Tag (n = 27), Olanzapin 20 mg/Tag (n = 24) oder Risperidon 6 mg/Tag bis 8 mg/Tag erhöht 16 mg/Tag (n = 25/20). An der Studie nahmen erwachsene Patienten im Alter von 18 bis 59 Jahren teil, die eine chronische Behandlung einer psychotischen Störung benötigten und seit mindestens drei Monaten keine Verschlimmerung der Psychose hatten. Die Behandlung mit Antipsychotika wurde begonnen und auf der Grundlage des vom Hersteller empfohlenen Titrationsplans bis zur Zieldosis titriert. Sobald die Zieldosis erreicht war, wurde die Behandlung über das Fünffache der bekannten Halbwertszeit plus drei zusätzliche Tage fortgesetzt, um den Steady-State bei der Zieldosis sicherzustellen, bevor mit der Gabe eines Stoffwechselhemmers begonnen wurde. Die Forscher initiierten einen Cytochrom-P450-Stoffwechselhemmer auf der Grundlage früherer Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit den Antipsychotika. Die gleichzeitige Verabreichung dauerte mehrere Tage und die mittlere Veränderung des QTc-Intervalls wurde vor und nach der gleichzeitigen Verabreichung des Stoffwechselhemmers berechnet. Vor Beginn der metabolischen Hemmung war die mittlere Änderung des QTc-Intervalls in der Thioridazin-Gruppe am größten (30,1 ms) und am geringsten bei Olanzapin (1,7 ms). Die mittlere Änderung des QTc-Intervalls betrug bei Ziprasidon 15,9 ms, bei Haloperidol 7,1 ms und bei Quetiapin 5,7 ms. Risperidon hatte eine mittlere Veränderung der QTc-Verlängerung von 3,9 ms bei der Dosierung von 6 mg/Tag und 3,6 ms bei der Dosierung von 8 mg/Tag. Allerdings waren die mittleren QTc-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Vorliegen einer Stoffwechselhemmung ähnlich wie bei der Monotherapie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das niedrigwirksame typische Antipsychotikum Thioridazin den größten Anstieg des QTc-Intervalls zeigte und das Vorhandensein einer Stoffwechselhemmung die mit keinem Wirkstoff verbundene QTc-Verlängerung signifikant steigerte. ¹³ Insgesamt besteht bei typischen Antipsychotika, insbesondere bei typischen Antipsychotika mit geringer Wirksamkeit, im Vergleich zu atypischen Antipsychotika, mit oder ohne metabolische Inhibitoren, ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls.

TABELLE 2 beschreibt das Risiko von TdP, der Verabreichung und der von der FDA zugelassenen Dosierung der typischen Antipsychotika mit niedriger und hoher Wirksamkeit.

Atypische Antipsychotika

Atypische Antipsychotika oder Antipsychotika der zweiten Generation (SGAs) haben eine geringere Affinität zu D ₂ Dopaminrezeptoren und haben eine höhere Affinität zum serotoninergen 5-Hydroxytryptamin _2A Rezeptoren. Infolgedessen bergen die SGAs ein geringeres Risiko für extrapyramidale Nebenwirkungen, sind jedoch mit einer erheblichen Gewichtszunahme und der Entwicklung eines metabolischen Syndroms verbunden. ¹⁰ Alle SGAs sind mit einer FDA-Warnung versehen, die auf ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei älteren Patienten mit Demenz hinweist. Außerdem wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von SGAs mit anderen Medikamenten, die das QTc-Intervall verlängern, zu vermeiden. ¹⁰

TISCH 3 beschreibt das Risiko von TdP und der Verabreichung atypischer Antipsychotika.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Neben Antipsychotika gibt es verschiedene Medikamente, die ebenfalls das Risiko für die Entwicklung eines verlängerten QT-Intervalls erhöhen. ⁶ Daher besteht bei Patienten, die Antipsychotika einnehmen, ein erhöhtes Risiko, eine QTc-Verlängerung und TdP zu entwickeln, wenn sie gleichzeitig ein zusätzliches Medikament einnehmen, das ebenfalls das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöht. ¹⁴ Gängige Medikamente, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, insbesondere wenn sie zusätzlich zu Antipsychotika eingenommen werden, sind in aufgeführt TABELLE 4 .

RISIKOENTWICKLUNG FÜR TDP

Es ist wichtig zu wissen, dass nur ein einziger Risikofaktor für die Verlängerung des QTc-Intervalls ein relativ schlechter Prädiktor für die Entwicklung von TdP ist und mehrere Faktoren berücksichtigt werden sollten, darunter veränderbare und nicht veränderbare Risikofaktoren, Begleitmedikation, Elektrolytstörungen und bereits bestehende Arrhythmien. ¹⁴ Darüber hinaus besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Antipsychotika einnehmen, möglicherweise ein höheres Risiko für eine erhöhte QTc-Verlängerung, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer Arzneimittelakkumulation und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich eines verlängerten QT-Intervalls, besteht. ^fünfzehn Andere Faktoren können zu Abweichungen bei den QTc-Berechnungen beitragen, z. B. die Verwendung mehrerer Ableitungen oder Technologiemesswerte. Daher wird eine manuelle Berechnung bevorzugt. Apotheker sollten außerdem die Risiken und Vorteile des Absetzens eines Medikaments abwägen, bevor sie auf ein anderes Mittel umsteigen. ¹⁴

MANAGEMENT

Patienten, die mit der Einnahme eines Antipsychotikums beginnen, sollten ein Basis-EKG erhalten, um das QTc-Intervall vorherzusagen. Ein normaler QTc-Wert liegt bei Frauen unter 470 ms und bei Männern unter 440 ms. Patienten mit einem normalen QTc-Wert können das Antipsychotikum weiter einnehmen und das EKG jährlich wiederholen. Wenn der QTc-Wert bei Frauen > 470 ms und bei Männern > 440 ms, aber < 500 ms beträgt, können Gesundheitsdienstleister eine Reduzierung der Dosis oder einen Wechsel zu einem alternativen Wirkstoff in Betracht ziehen. Wenn das EKG nach einer Medikamentenumstellung auffällig ist, sollte eine Überweisung an einen Kardiologen eingeleitet werden. Bei Patienten, deren QTc-Ausgangswert zu Studienbeginn > 500 ms beträgt, sollte kein Antipsychotikum eingeleitet werden. Wenn das QTc-Intervall nach Beginn des Antipsychotikums auf > 500 ms ansteigt, wird empfohlen, das verdächtige ursächliche Arzneimittel abzusetzen und umgehend einen Kardiologen aufzusuchen. ¹⁶ Es ist jedoch wichtig, vor dem Absetzen der Medikamente alle anderen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung auszuschließen und eine Nutzen-Risiko-Analyse durchzuführen. ¹⁴ Mögliche Auslöser können beispielsweise Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie sein, die überwacht und korrigiert werden sollten. ¹⁴

ABBILDUNG 1 zeigt einen schrittweisen Ansatz bei der Bewertung des QTc-Intervalls bei Patienten, die Antipsychotika einnehmen. ¹⁶

DIE ROLLE DES APOTHEKERS

Apotheker können bei der Überwachung des Risikos eines Patienten für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung und eines TdP behilflich sein. Wenn ein Patient im stationären Bereich mit der Einnahme eines neuen Antipsychotikums begonnen wird, sollten Apotheker zunächst alle Wechselwirkungen mit aktuellen Medikamenten und mögliche Risiken bewerten, die der Patient für eine Verlängerung des QT-Intervalls haben könnte. Tools wie der MSS-QT-Verlängerungs-Risiko-Score oder der Tisdale-Risiko-Score können einem Apotheker dabei helfen, die Anfälligkeit eines Patienten für eine QT-Verlängerung einzuschätzen. MSS nutzt die Credible Meds-Datenbank, um Arzneimittelwechselwirkungen zu identifizieren und Patienten mit dem größten Risiko für eine QT-Verlängerung zu identifizieren. ⁴ Apotheker sollten zu Beginn einer neuen Medikation oder bei jeder Dosisanpassung einen MSS-QT-Risiko-Score durchführen. Diese Ressourcen können einem Apotheker helfen, eine umfassendere Beurteilung des Patienten zu erhalten. Apotheker sollten Ärzten empfehlen, bei Patienten mit einem bekannten Risiko oder mit mehreren Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung ein Basis-EKG und einen Serumkaliumspiegel zu erstellen, bevor mit der Behandlung mit Antipsychotika begonnen wird. Eine zusätzliche EKG-Überwachung sollte bei Hinzufügung eines Risikofaktors oder einer Dosiserhöhung/Medikamentenänderung in Betracht gezogen werden. Apotheker sind dafür verantwortlich, Empfehlungen zur Senkung des Risikos eines Patienten abzugeben. Abhängig von der Schwere des Risikos können Apotheker Dosisänderungen, eine Änderung des Verabreichungswegs oder das Absetzen der betreffenden Wirkstoffe empfehlen.

Obwohl viele Patienten bei einem verlängerten QT-Intervall asymptomatisch sind, gibt es einige Anzeichen und Symptome, auf die Apotheker ihre Patienten hinweisen können. Dazu gehören Präsynkope, Herzklopfen, Synkope und Herzstillstand. ¹⁷ Darüber hinaus sollten Apotheker die Patienten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln informieren.

ABSCHLUSS

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass typische und atypische Antipsychotika mit einer QT-Verlängerung in Verbindung gebracht werden, was das Risiko einer Progression zu TdP birgt. Von den Antipsychotika besteht bei typischen Antipsychotika mit geringer Wirksamkeit, darunter Chlorpromazin und Thioridazin, ein erhöhtes Risiko einer QTc-Verlängerung. Bei der Beurteilung des Risikos eines Patienten, an TdP zu erkranken, sollten jedoch mehrere Faktoren berücksichtigt werden, wie z. B. veränderbare und nicht veränderbare Risikofaktoren, Begleitmedikamente und bereits bestehende Herzrhythmusstörungen oder Elektrolytanomalien. Apotheker können bei der Überwachung von TdP-Risikopatienten helfen und klinische Interventionen durchführen, um entweder ein Medikament abzusetzen, die Dosis zu verringern oder bei Patienten mit einem abnormalen QTc-Wert oder bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung eines abnormalen QTc-Werts auf ein alternatives Mittel umzusteigen.

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