New Drug Review 2024

US Pharma. 2024;49(10):17-23.

Neue molekulare Einheiten (New Molecular Entities, NMEs) im Sinne der FDA sind neue Arzneimittel, deren Wirkstoff eine erstmals in den USA vermarktete chemische Substanz enthält. Die folgenden Beschreibungen der in den Jahren 2023–2024 genehmigten NMEs ( TABELLE 1 ) heben die grundlegenden klinischen und pharmakologischen Profile für jedes neue Medikament sowie wichtige Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise hervor. Außerdem sind kurze Zusammenfassungen ausgewählter Informationen zu Dosierung, Pharmakokinetik, Nebenwirkungen (AR) und Arzneimittelwechselwirkungen enthalten, die der FDA zur Unterstützung des Antrags des Herstellers auf ein neues Arzneimittel vorgelegt wurden. Diese Rezension soll objektiv und nicht wertend sein. Die Informationen für jedes NME wurden hauptsächlich aus Quellen bezogen, die vor der FDA-Zulassung veröffentlicht wurden. Die Erfahrung zeigt deutlich, dass einige Aspekte des therapeutischen Profils eines NME in klinischen Studien vor der Markteinführung nicht erkannt werden und nach der Anwendung des Arzneimittels in der breiteren Bevölkerung zum Vorschein kommen. Beispielsweise treten bei einigen NMEs bereits mehrere Jahre nach ihrer Vermarktung bisher nicht gemeldete ARs auf. Einige NMEs erhalten möglicherweise sogar mindestens eine Black-Box-Warnung für schwerwiegende ARs oder werden aus Sicherheitsgründen, die zum Zeitpunkt der Zulassung nicht erkannt wurden, vom Markt genommen. Obwohl diese Übersicht eine Einführung in bestimmte neue Arzneimittel bietet, ist es daher wichtig, dass Ärzte sich der Änderungen in ihren therapeutischen Profilen bewusst sind, über die in der pharmazeutischen und medizinischen Fachliteratur sowie von Patienten berichtet wird.

LetibotulinumtoxinA-wlbg (Letybo, Hugel)

Indikation und klinisches Profil ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg ist für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Zornesfalten (Glabellarfalten) bei Erwachsenen zugelassen. Glabellafalten erscheinen in der Haut über der Stirn, zwischen und über den Augenbrauen und der Nase. Im Laufe der Zeit können die Glabellafalten aufgrund von Hautspannung, Muskelaktivität, Gesichtsform, Genetik und verschiedenen intrinsischen und extrinsischen Ursachen dauerhaft bestehen bleiben und sich zu wellenförmigen Furchen auf der Stirn entwickeln.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von LetibotulinumtoxinA-wlbg wurde in drei klinischen Studien (BLESS I, BLESS II und BLESS III) mit mehr als 1.000 Teilnehmern im Alter von 18 bis 75 Jahren mit mittelschweren bis schweren Glabellafalten nachgewiesen. Diese Versuche wurden an 31 Standorten in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union durchgeführt. Die Patienten erhielten eine einzelne IM-Injektion von LetibotulinumtoxinA-wlbg oder Placebo an fünf Stellen innerhalb der Muskeln zwischen den Augenbrauen. Die Verbesserung der Falten vom Ausgangswert bis zur vierten Woche wurde vom Prüfer und vom Patienten unabhängig voneinander anhand der Glabella-Linienskala, einer 4-Punkte-Bewertungsskala (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer), beurteilt. In allen drei Studien kam es bei Patienten mit mittelschweren bis schweren (d. h. Grad 2 oder 3) Falten zwischen den Augenbrauen 4 Wochen nach der Behandlung mit LetibotulinumtoxinA-wlbg zu einer Verbesserung der Zornesfalten. In BLESS I kam es bei 47 % der mit LetibotulinumtoxinA-wlbg behandelten Patienten zu einer vorübergehenden Verbesserung der Falten zwischen den Augenbrauen, verglichen mit 0 % der Patienten in der Placebogruppe. In BLESS II kam es bei 49 % der mit LetibotulinumtoxinA-wlbg behandelten Patienten zu einer vorübergehenden Verbesserung der Falten zwischen den Augenbrauen, verglichen mit 2 % der Placebo-Patienten. In BLESS III kam es bei 65 % der mit LetibotulinumtoxinA-wlbg behandelten Patienten zu einer vorübergehenden Verbesserung der Falten zwischen den Augenbrauen, verglichen mit 0 % der Placebo-Patienten.

Pharmakologie und Pharmakokinetik ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg ist ein 900 kDa schweres Botulinumtoxin Typ A, das durch Fermentation von hergestellt wird Clostridium botulinum . Es wirkt als Acetylcholin-Freisetzungshemmer. Insbesondere spaltet Botulinumtoxin Schlüsselproteine, die für die Nervenaktivierung erforderlich sind. Erstens bindet das Toxin spezifisch an die präsynaptische Oberfläche cholinerger Neuronen. Sobald es gebunden ist, wird es durch rezeptorvermittelte Endozytose von Vesikel in den Nerv aufgenommen. Im Nerv wird das Toxin an das Zytoplasma abgegeben, wo es SNARE-Proteine ​​spaltet. Diese Proteine ​​sind für die Bindung von Acetylcholinvesikeln an die intrazelluläre Zellmembran erforderlich. Die Hemmung von SNARE-Proteinen verhindert, dass die Nervenzelle Vesikel mit Neurotransmittern freisetzt, wodurch die Nervensignale gestoppt werden und es zu einer schlaffen Lähmung kommt.

Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen ^1.2 : Zu den häufigsten Nebenwirkungen von LetibotulinumtoxinA-wlbg in Studien gehörten Kopfschmerzen, Herabhängen des Augenlids und der Augenbraue, Zucken der Augenlider und Kopfschmerzen. Das Produkt enthält eine Blackbox-Warnung, die darauf hinweist, dass sich die Wirkung aller Botulinumtoxin-Produkte vom Injektionsbereich aus ausbreiten und Symptome hervorrufen kann, die mit der Wirkung von Botulinumtoxin vereinbar sind. Das Produkt ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegen ein Botulinumtoxinpräparat oder einen der Bestandteile der LetibotulinumtoxinA-wlbg-Formulierung sowie bei einer Infektion an der Injektionsstelle kontraindiziert. Zu den weiteren Warnhinweisen zählen die mögliche Ausbreitung toxischer Wirkungen, die das Schlucken und Atmen beeinträchtigen können, sowie mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen. Auch bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit bereits bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, eingeschränkter Atemfunktion, Dysphagie oder einer begleitenden neuromuskulären Störung ist Vorsicht geboten.

Dosierung und Verabreichung ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg wird als Einzeldosis-Durchstechflasche mit 50 Einheiten oder 100 Einheiten gefriergetrocknetem Pulver geliefert. Die empfohlene Dosis dieses Medikaments beträgt 0,1 ml (4 Einheiten) durch IM-Injektion an jeder der fünf Stellen, was einer Gesamtdosis von 20 Einheiten entspricht.

Bimekizumab-bkzx (Bimzelx, UCB)

Indikation und klinisches Profil ^3.4 : Bimekizumab-bkzx ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen indiziert, die für eine systemische Therapie oder Phototherapie in Frage kommen. Plaque-Psoriasis ist die häufigste Form der Psoriasis und verursacht trockene, juckende, erhabene Hautstellen, die mit Schuppen (Plaques) bedeckt sind, meist an Ellbogen, Knien, am unteren Rücken und auf der Kopfhaut. Die betroffene Haut kann mit vorübergehenden Farbveränderungen (Hyperpigmentierung) heilen. Es wird angenommen, dass Psoriasis auf eine Fehlregulation des Immunsystems zurückzuführen ist und durch eine Vielzahl von Zytokinen begünstigt wird, die von dendritischen Zellen und T-Helferzellen freigesetzt werden.

Bimekizumab-bkzx wurde im August 2021 für die Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. In den Vereinigten Staaten basierte die FDA-Zulassung auf den Ergebnissen von drei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (BE READY, BE VIVID und BE SURE). , die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bimekizumab-bkzx bei 1.480 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersuchte. Mehr als 80 % der Patienten, die Bimekizumab-bkzx (320 mg alle 4 Wochen) erhielten, erreichten eine mindestens 90 %ige Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index Score (PASI 90) und eine Investigator Global Assessment (IGA)-Reaktion mit reiner oder fast reiner Haut ( IGA 0/1) in Woche 16. Ungefähr 60 % der Patienten erreichten in Woche 16 einen PASI 100. Das klinische Ansprechen erfolgte schnell, wobei >70 % der Patienten in Woche 4 nach einer Dosis (320 mg) einen PASI 75 erreichten. Patienten, die mit Bimekizumab-bkzx behandelt wurden, erreichten in Woche 16 eine bessere Hautklärung als diejenigen, die Placebo (BE READY und BE VIVID), Ustekinumab (BE VIVID) oder Adalimumab (BE SURE) erhielten. Die mit Bimekizumab-bkzx in Woche 16 erzielten klinischen Reaktionen (PASI 90 und PASI 100) blieben bis zu 1 Jahr lang bestehen. Langzeitdaten zeigten, dass das klinische Ansprechen bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten auch nach einer dreijährigen Behandlung mit Bimekizumab-bkzx anhielt.

Pharmakologie und Pharmakokinetik ^3.4 : Die Pathologie der Plaque-Psoriasis wird hauptsächlich durch den Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-Alpha) und die Interleukine 17 (IL-17) und 23 (IL-23) bestimmt, wobei die Achse zwischen diesen drei Zytokinen ein wesentlicher Bestandteil der Erhaltungsphase der Psoriasis ist. IL-17 wirkt über zwei getrennte Mechanismen. Die erste, abhängig vom zytoplasmatischen Adapterprotein ACT1, beinhaltet die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B und die Transkription von Entzündungsgenen. Der zweite Schritt, unabhängig von ACT1, beinhaltet die Aktivierung der Janus-Kinase/STAT-Signalkaskade, die zu einer weiteren Transkription proinflammatorischer Proteine ​​und einer anhaltenden Psoriasis-Pathogenität führt. Bimekizumab-bkzx ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen IL-17A, IL-17F und ein Heterodimer der beiden namens IL-17AF gerichtet ist. Bimekizumab-bkzx blockiert die Interaktion dieser ILs mit ihren jeweiligen Rezeptoren und reduziert so die psoriatische Entzündung.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Bimekizumab-bkzx wird auf 70 % geschätzt, und das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State betrug 11,2 l. Die mittlere Clearance beträgt 0,337 l/Tag (32,7 %), mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23 Tage. Es wird erwartet, dass Bimekizumab-bkzx auf katabolen Wegen in kleine Peptide abgebaut und ausgeschieden wird. Basierend auf dem Alter (≥ 18 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bimekizumab-bkzx beobachtet.

Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen ^3.4 : Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), über die in klinischen Studien berichtet wurde, gehörten Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidiasis (Soor), Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Tinea-Infektionen, Gastroenteritis, Herpes-simplex-Infektionen, Akne, Follikulitis und andere Candida Infektionen und Müdigkeit. Zusätzlich zum erhöhten Infektionsrisiko kann Bimekizumab-bkzx das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen. Daher sollten Patienten und Betreuer darauf achten, ob Depressionen, Selbstmordgedanken oder andere Stimmungsschwankungen auftreten oder sich verschlimmern. Da in klinischen Studien mit anderen IL-17-Inhibitoren Fälle von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) gemeldet wurden, sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mit aktiver IBD vermieden werden. Schließlich wurde in klinischen Studien über erhöhte Serumtransaminasen berichtet. Daher sollten diese Enzyme während der medikamentösen Therapie überwacht und Bimekizumab-bkzx bei Patienten mit arzneimittelbedingten kombinierten Erhöhungen der Transaminasen und des Bilirubins dauerhaft abgesetzt werden.

Die Produktion von CYP450-Enzymen kann durch erhöhte Konzentrationen bestimmter Zytokine (z. B. IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alpha, Interferon) während einer chronischen Entzündung verändert werden. Die Behandlung mit Bimekizumab-bkzx kann die Serumspiegel einiger Zytokine modulieren, was die CYP-Spiegel verändern könnte. Daher sollte der Arzt bei Beginn oder Absetzen bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die CYP450-Substrate sind, insbesondere solche mit einer geringen therapeutischen Breite, eine Überwachung der Wirkung (z. B. für Warfarin) oder der Arzneimittelkonzentration (z. B. für Cyclosporin) in Betracht ziehen und berücksichtigen Dosierungsmodifikation des CYP450-Substrats.

Dosierung und Verabreichung ^3.4 : Bimekizumab-bkzx wird als Injektion zur subkutanen Verabreichung geliefert. Die empfohlene Dosierung beträgt 320 mg (verabreicht als zwei subkutane Injektionen zu je 160 mg) in den Wochen 0, 4, 8, 12 und 16 und danach alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 120 kg sollte eine Dosierung von 320 mg alle 4 Wochen nach Woche 16 in Betracht gezogen werden. Versäumte Dosen sollten so bald wie möglich verabreicht werden, wobei die Dosierung zum regulären geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden sollte. Alle altersgerechten Impfungen sollten vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sein und die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Leberenzyme, alkalische Phosphatase und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Bimekizumab-bkzx bestimmt und während der Therapie überwacht werden.

Etrasimod (Velsipity, Pfizer)

Indikation und klinisches Profil ^5.6 : Etrasimod ist zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa (UC) bei Erwachsenen indiziert. UC ist eine Form der entzündlichen Darmerkrankung, bei der sich die Auskleidung des Dickdarms und des Mastdarms entzündet. Die genaue Ursache von UC ist unbekannt, sie scheint jedoch auf eine Fehlfunktion des Immunsystems zurückzuführen zu sein, die dazu führt, dass es die Zellen des Verdauungstrakts angreift. Bisher wurden Ernährung und Stress als Ursachen vermutet, doch diese Faktoren scheinen die Erkrankung lediglich zu verschlimmern. Möglicherweise spielt auch die Vererbung eine Rolle, da UC häufiger bei Menschen auftritt, deren Familienangehörige an der Krankheit leiden. Allerdings haben die meisten Menschen mit UC diese Familienanamnese nicht.

Die Zulassung von Etrasimod basierte auf den Ergebnissen des ELEVATE UC Phase-3-Programms (bestehend aus zwei Studien, ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12), in dem die Sicherheit und Wirksamkeit von einmal täglich 2 mg Etrasimod zur klinischen Remission bei UC-Patienten untersucht wurde, die zuvor an UC erkrankt waren mindestens eine konventionelle, biologische oder Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor-Therapie versagte oder diese nicht vertragen hatte. Fast zwei Drittel der Patienten in den beiden Studien hatten keine Therapie mit biologischen Arzneimitteln oder JAK-Inhibitoren und die Studien umfassten auch Patienten mit isolierter Proktitis. In ELEVATE UC 52 erreichten 27 % der Patienten, die Etrasimod erhielten, im Vergleich zu 7 % der Patienten, die Placebo erhielten, in Woche 12 eine Remission, und 32 % der Etrasimod-Patienten im Vergleich zu 7 % der Placebo-Patienten erreichten in Woche 52 eine Remission. In ELEVATE UC 12, klinisch Eine Remission wurde bei 26 % der Patienten unter Etrasimod erreicht, verglichen mit 15 % der Patienten unter Placebo. Alle wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich endoskopischer Verbesserung und Schleimhautheilung, wurden in Woche 12 erreicht.

Pharmakologie und Pharmakokinetik ^5.6 : Etrazimod ( ABBILDUNG 1 ) ist eine neuartige Tetrahydrocyclopenta-Indol-Verbindung, die als Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator fungiert und mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptor-Subtypen 1, 4 und 5 (S1P) bindet _1,4,5 ). Dieses Medikament hat eine minimale Aktivität auf S1P ₃ (25-fach niedriger als die maximale Arzneimittelkonzentration bei der empfohlenen Dosis) und keine Aktivität auf S1P ₂ . Der Mechanismus, durch den Etrasimod therapeutische Wirkungen bei Colitis ulcerosa entfaltet, ist unbekannt, könnte jedoch die Verringerung der Lymphozytenmigration in den Darm beinhalten. Es wurde gezeigt, dass Etrasimod die Fähigkeit von Lymphozyten, aus lymphatischen Organen auszutreten, teilweise und reversibel blockiert und so die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut verringert.

Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen ^5.6 : In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz 5 %) Kopfschmerzen, Schwindel und erhöhte Leberfunktionswerte. Etrasimod ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten ein Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, ein Schlaganfall, ein transitorischer ischämischer Anfall, eine dekompensierte Herzinsuffizienz (HF), die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV aufgetreten ist. Es ist auch kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder dem Vorliegen eines atrioventrikulären (AV)-Blocks zweiten oder dritten Grades vom Typ Mobitz Typ II, eines Sick-Sinus-Syndroms oder eines Sinusblocks, es sei denn, der Patient verfügt über einen funktionierenden Herzschrittmacher. Die Verschreibungsinformationen für Etrasimod umfassen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich eines erhöhten Infektionsrisikos, AV-Überleitungsverzögerungen, erhöhtem Blutdruck, Makulaödem, posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom, verminderter Lungenfunktion, Leberschädigung und fetaler Toxizität. Diese Vorsichtsmaßnahmen erfordern eine gründliche Beurteilung des Patienten vor Beginn der Therapie und können den Einsatz von Arzneimitteln ausschließen oder ein Absetzen des Arzneimittels erforderlich machen.

Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann es zu einem vorübergehenden Abfall der Herzfrequenz und AV-Überleitungsverzögerungen kommen. Daher sollte vor der Behandlung mit Antiarrhythmika oder Betablockern bei Patienten, die Etrasimod erhalten, der Rat eines Kardiologen eingeholt werden. Die gleichzeitige Verabreichung antineoplastischer, immunmodulierender oder nicht kortikosteroider immunsuppressiver Therapien sollte während und in den Wochen nach der Verabreichung von Etrasimod aufgrund des erhöhten Risikos einer Unterdrückung des Immunsystems vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Etrasimod mit Arzneimitteln, die mäßige bis starke Inhibitoren von CYP2C9 oder CYP3A4 sind, wird nicht empfohlen, da dies zu einer erhöhten Arzneimittelexposition führen kann. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung von Etrasimod bei Patienten mit langsamen CYP2C9-Metabolisierern und mäßigen bis starken CYP2C8- oder CYP3A4-Inhibitoren nicht empfohlen. Schließlich wird die gleichzeitige Anwendung von Etrasimod mit Arzneimitteln, die kombinierte Induktoren von CYP3A4 (stark), CYP2C8 (mäßig) und CYP2C9 (mäßig) sind (z. B. Rifampin), nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Exposition und Wirksamkeit von Etrasimod führen kann.

Dosierung und Verabreichung ^5.6 : Etrasimod wird als 2-mg-Tabletten zur oralen Verabreichung geliefert. Die empfohlene Dosierung beträgt 2 mg oral einmal täglich. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, sie sollten jedoch im Ganzen geschluckt werden. Basierend auf den Warnhinweisen des Arzneimittels sollte vor Beginn der Therapie Folgendes beurteilt werden: Blutbild (innerhalb der letzten 6 Monate), EKG (um festzustellen, ob bereits bestehende Erregungsleitungsstörungen vorliegen), Leberfunktionstests (innerhalb der letzten 6 Monate), Augenuntersuchung Untersuchung (Fundus einschließlich der Makula), Hautuntersuchung, Impfpass (Varicella-Zoster-Virus) und eine Liste aktueller oder früherer Medikamente, insbesondere solcher, die die Herzfrequenz oder die AV-Überleitung verlangsamen könnten, sowie antineoplastische, immunmodulierende oder nichtkortikosteroidale immunsuppressive Therapien .

Berdazimer (Zelsuvmi, Ligand)

Indikation und klinisches Profil ^7.8 : Berdazimer ist für die topische Behandlung von Molluscum contagiosum (MC) bei Erwachsenen und Kindern ab einem Jahr indiziert und ist das erste neuartige Medikament, das für diese Infektion zugelassen ist. MC, das durch ein Pockenvirus verursacht wird, betrifft in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 6 Millionen Menschen – hauptsächlich Kinder – wobei bis zu 73 % der Kinder unbehandelt bleiben. MC ist in der Regel durch gutartige, leichte Hautläsionen (Mollusken) gekennzeichnet, die überall am Körper auftreten können. Mollusken sind klein, erhaben und normalerweise weiß, rosa oder fleischfarben mit einem Grübchen oder einer Vertiefung in der Mitte. MC verschwindet normalerweise ohne Narbenbildung innerhalb von 6 bis 12 Monaten, es kann jedoch bis zu 4 Jahre dauern. Da MC hoch ansteckend ist, ist eine Behandlung unerlässlich, um die Übertragung auf andere Körperbereiche oder andere Menschen zu verhindern.

Die Zulassung von Berdazimer basierte auf drei klinischen Studien (B-SIMPLE1, B-SIMPLE2 und B-SIMPLE4), an denen insgesamt 1.598 Patienten im Alter von ≥ 6 Monaten mit drei bis 70 MC-Läsionen teilnahmen. Die drei Studien waren im Design ähnlich, wobei alle Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder topischem Berdazimer-Gel oder Vehikelgel zugeteilt wurden, das 12 Wochen lang einmal täglich auf alle Läsionen aufgetragen wurde, und anschließend einer 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit. Zu den primären Endpunkten gehörte die vollständige Beseitigung aller Läsionen in Woche 12 mit Sicherheits- und Verträglichkeitsmaßnahmen, einschließlich der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse sowie der Beurteilung lokaler Hautreaktionen und Narbenbildung. In B-SIMPLE4 erreichten 32,4 % der Berdazimer-Gruppe in Woche 12 eine vollständige Läsionsheilung, verglichen mit 19,7 % in der Vehikelgruppe. Allerdings zeigten B-SIMPLE2 und B-SIMPLE1 keine statistische Signifikanz für die vollständige Läsionsheilung (30 % vs 20,3 % bzw. 26 % vs. 22 %). Bei der Kombination aller drei Studien betrug die Erfolgsquote 30,0 % gegenüber 19,8 % ( P <.001).

Pharmakologie und Pharmakokinetik ^7.8 : Berdazimer ( ABBILDUNG 2 ), ein Polymer aus Natrium-1-hydroxy-3-methyl-3-(3-(trimethoxysilyl)propyl)-1-triazen-2-oxid und Tetraethylsilicat, wirkt als Stickoxid (NO)-freisetzendes Mittel. Obwohl der Wirkungsmechanismus für die Behandlung von MC unbekannt ist, wurde gezeigt, dass NO antivirale Eigenschaften hat. Die Messung von hMAP3, dem NO-Metaboliten von Berdazimer, zeigte, dass die einmal tägliche Anwendung des Arzneimittels bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren zu einer minimalen systemischen Absorption führte und daher kein vollständiges pharmakokinetisches Profil berichtet wurde.

Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen ^7.8 : Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (1 %) waren Reaktionen an der Applikationsstelle, einschließlich Schmerzen wie Brennen oder Stechen (18,7 %), Erythem (11,7 %), Pruritus (5,7 %), Peeling (5,0 %). Dermatitis (4,9 %), Schwellung (3,5 %), Erosion (1,6 %), Verfärbung (1,5 %), Bläschen (1,5 %), Reizung (1,2 %) und Infektion (1,1 %). Bei Patienten, die mit Berdazimer behandelt wurden, kam es zu Reaktionen an der Applikationsstelle, einschließlich allergischer Kontaktdermatitis, die durch Schmerzen, Juckreiz, Schwellung oder Erythem an der Applikationsstelle gekennzeichnet waren und länger als 24 Stunden anhielten. Wenn eine allergische Dermatitis auftritt, sollte Berdazimer abgesetzt werden. Da dieses Arzneimittel an der Verabreichungsstelle kaum resorbiert wird, liegen keine Berichte über pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen vor.

Dosierung und Verabreichung ^7.8 : Berdazimer, ein topisches Gel, wird in einem Karton mit zwei Tuben geliefert: Tube A mit Berdazimer-Gel und Tube B mit Hydrogel. Gleiche Mengen Gel aus Tube A und Tube B sollten vor der Anwendung gemäß der Gebrauchsanweisung auf dem Arzneimitteletikett gemischt werden. Das Produkt sollte nicht vorgemischt oder gelagert werden. Die Mischung sollte sofort in einer gleichmäßigen, dünnen Schicht aufgetragen und nach dem Auftragen 10 Minuten trocknen gelassen werden. Die Hände sollten gewaschen werden, sofern sie nicht behandelt werden. Eine Anwendung des Produkts auf unbeteiligter Haut sollte vermieden werden. Schwimmen, Baden oder Waschen sollten 1 Stunde nach der Anwendung vermieden werden. Dieses Medikament ist nicht zur ophthalmologischen, oralen oder intravaginalen Anwendung bestimmt. Berdazimer sollte bis zu 12 Wochen lang einmal täglich auf jede MC-Läsion aufgetragen werden.

Cefepim und Enmetazobactam (Exblifep, Allecra)

Indikation und klinisches Profil ^9.10 : Die Kombination von Cefepim und Enmetazobactam (Cefepim/Enmetazobactam) ist zur Behandlung von Patienten ab 18 Jahren mit komplizierten Harnwegsinfektionen (HWI), einschließlich Pyelonephritis, angezeigt, die durch empfindliche Mikroorganismen verursacht werden. Die meisten Harnwegsinfektionen werden am häufigsten durch die Besiedlung des Urogenitaltrakts mit rektaler und perinealer Flora verursacht Escherichia coli , Enterokokken , Klebsiella , Und Pseudomonas . Von diesen, E. coli ist am häufigsten. Komplizierte Harnwegsinfekte werden in der Regel durch ein viel breiteres Spektrum an Organismen verursacht, von denen einige multiresistent sein können, sodass Antibiotika mit einem breiteren Wirkungsspektrum erforderlich sind.

Die FDA-Zulassung von Cefepim/Enmetazobactam basierte auf klinischen Daten, die seine Wirksamkeit gegen gramnegative resistente Bakterien belegen, insbesondere durch Resistenzen, die durch Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum und AmpC vermittelt werden, sowie auf Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie Versuch. An dieser als ALLIUM bezeichneten Studie nahmen 1.041 Erwachsene im Alter von ≥ 18 Jahren mit der klinischen Diagnose einer komplizierten Harnwegsinfektion oder einer akuten Pyelonephritis, verursacht durch gramnegative Harnwegserreger, teil. Durch Randomisierung erhielten die Patienten 7 Tage lang alle 8 Stunden entweder Cefepim 2 g/Enmetazobactam 0,5 g oder Piperacillin 4 g/Tazobactam 0,5 g als 2-stündige Infusion. Die Ergebnisse zeigten, dass Cefepim/Enmetazobactam im Vergleich zu Piperacillin/Tazobactam die Kriterien für Nichtunterlegenheit und Überlegenheit in Bezug auf das primäre Ergebnis der klinischen Heilung und mikrobiologischen Eradikation erfüllte. Das primäre Ergebnis wurde bei 79 % (273/345) der Patienten unter Cefepim/Enmetazobactam erreicht, verglichen mit 59 % (196/333) der Patienten unter Piperacillin/Tazobactam. Bei den 21 % (142/678) der Patienten mit einem Extended-Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL)-produzierenden Erreger erreichten 74 % (56/76) der Patienten in der Cefepim/Enmetazobactam-Gruppe das kombinierte Ergebnis, verglichen mit nur 52 % (34/66) der Personen in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe.

Pharmakologie und Pharmakokinetik ^9.10 : Cefepim/Enmetazobactam ( ABBILDUNG 3 ) ist eine Kombination aus dem Breitband-Cephalosporin Cefepim der dritten Generation und dem neuartigen Azabicyclo[3.2.0]heptan-Beta-Lactamase (BL)-Inhibitor Enmetazobactam. Die bakterizide Wirkung von Cefepim resultiert aus der Störung der bakteriellen Zellwandsynthese durch Hemmung von Penicillin-bindenden Proteinzielen. Cefepim wird durch einige BLs, einschließlich Penicillinasen und Cephalosporinasen, die von gramnegativen und grampositiven Bakterien produziert werden, nicht inaktiviert, wird jedoch durch ESBLs, einige Oxacillinasen und Carbapenem hydrolysierende BLs inaktiviert. Die Enmetazobactam-Komponente von Cefepim/Enmetazobactam ist ein ESBL-Inhibitor und erweitert so das Wirkungsspektrum dieses Medikaments.

Bei empfohlenen Dosen betragen die maximalen Plasmaspiegel von Cefepim und Enmetazobactam 99,8 µg/ml bzw. 19,8 µg/ml mit AUCs von 380 µg. h/ml und 75,3 µg. h/ml. Jeder Bestandteil des Arzneimittels hat ein relativ geringes Verteilungsvolumen (<25 l) und wird nur minimal an Plasmaproteine ​​gebunden. Keiner der Bestandteile des Arzneimittels wird nennenswert metabolisiert und beide haben eine Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden. Jeder Bestandteil des Arzneimittels wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden (85–90 %).

Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen ^9.10 : Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei 5 % der in klinischen Studien mit Cefepim/Enmetazobactam behandelten Patienten auftraten, gehörten Venenentzündungen und Reaktionen an der Infusionsstelle, Kopfschmerzen sowie erhöhte Transaminasen- und Bilirubinwerte. Cefepim/Enmetazobactam ist bei Patienten mit schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen auf seine Bestandteile oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte kontraindiziert. Während der Behandlung mit der Cefepim-Komponente von Cefepim/Enmetazobactam wurde über Neurotoxizität berichtet, die am häufigsten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurde, die keine angemessene Dosisanpassung von Cefepim erhielten. Clostridioides difficile – Bei fast allen systemischen Antibiotika, einschließlich Cefepim/Enmetazobactam, wurde über assoziierten Durchfall berichtet. Der Arzt sollte beurteilen, ob Neurotoxizität oder Durchfall auftritt, und ein Absetzen des Medikaments in Betracht ziehen.

Es wurden nur wenige Arzneimittelwechselwirkungen mit Cefepim/Enmetazobactam berichtet, die hauptsächlich auf den Metabolismus und das Ausscheidungsprofil zurückzuführen sind. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Cefepim/Enmetazobactam gleichzeitig mit Aminoglykosiden oder Diuretika angewendet wird. Die Verabreichung dieses Arzneimittels kann bei bestimmten Methoden zu einer falsch positiven Reaktion auf Glukose im Urin führen.

Dosierung und Verabreichung ^9.10 : Cefepim/Enmetazobactam wird als Lösung zur intravenösen Verabreichung geliefert. Die empfohlene Dosierung beträgt 2,5 g (Cefepim 2 g und Enmetazobactam 0,5 g), verabreicht alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate zwischen 60 ml/Minute und 129 ml/Minute. Die Fachinformation enthält zusätzliche Dosierungsinformationen für Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer beträgt 7 Tage (Dauer bis zu 14 Tage bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie).

REFERENZEN

1. Produktinformationen zu Letybo (LetibotulinumtoxinA-wlbg). Newport Beach, Kalifornien: Hugel America, Inc; Februar 2024.
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7. Produktinformationen zu Zelsuvmi (Berdazimer). Wilmington, DE: EPIH SPV, LLC; Januar 2024.
8. Ligand Pharmaceuticals Inc. Die US-amerikanische Food and Drug Administration genehmigt ZELSUVMI™ als erstklassiges Medikament zur Behandlung von Molluscum contagiosum. https://investor.ligand.com/news-and-events/press-releases/news-details/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-ZELSUVMI-as-a-First-in-Class-Medication-for-the-Treatment-of-Molluscum-Contagiosum/default.aspx. Accessed January 8, 2024.
9. Produktinformationen zu Exblifep (Cefepim und Enmetazobactam). Saint Louis, Frankreich: Allecra Therapeutics SAS; Februar 2024.
10. Hsu CK, Tsai WW, Lai CC. Cefepim/Enmetazobactam vs. Piperacillin/Tazobactam und komplizierte Harnwegsinfektion oder akute Pyelonephritis. MENSCHEN . 2023;329(8):684-685.

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